Действие фильма происходит через несколько лет после событий, разворачивающихся во втором фильме «Обитель зла: Апокалипсис». Военным не удалось сдержать T-вирус в пределах города Раккун-сити. Вирус распространился сначала по Северной Америке, а потом перебрался на другие континенты и захватил весь мир. Причём воздействию вируса подверглись не только люди, но животные и растения, поэтому весь мир превратился в безжизненную пустыню.

«Umbrella» продолжила своё существование, несмотря на почти полное вымирание человечества. Сотрудники корпорации укрываются в подземных комплексах, где продолжают работать над вирусом и антивирусом и проводят другие исследования. Одно из таких исследований — продолжение проекта «Элис» — попытка создать клон Элис, обладающий такими же способностями, как «оригинал». Клоны подвергаются испытаниям, но так как не дотягивают до «оригинала», погибают. Тела клонов поднимаются на поверхность и сбрасываются в траншею.