Идёт 2199 год, Земля уже пять лет находится под радиоактивной атакой инопланетной расы с планеты Гамилас (яп. ガミラス Гамирасу?). Оборона землян практически полностью уничтожена, и выжившие вынуждены скрываться под землёй. Но постепенно загрязнение проникает через почву и начинает сказываться на людях и даже сооружениях. Собрав последние силы, человечество отправляет последний космический крейсер «Ямато» (который является поднятым со дна знаменитым линкором «Ямато», «последним линкором», потопленным американцами в 1945 году) в путешествие на планету Искандер, которая находится в Большом Магеллановом Облаке. Там людям предстоит найти таинственное устройство, которое сможет излечить Землю. Но им нужно успеть выполнить свою миссию, пока загрязнение не уничтожило всё человечество.